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【药用】海洋生物毒素的药物开发前景

发布时间:2017-11-04

? ? ? ? ?人类至少在千年前就认识到海洋生物中存在着活性物质,但几个世纪以来,人们却一直把陆生动植物作为新药的源泉,海洋生物毒素则是近二十年兴起的一个新的研究领域。在这近二十年的研究历程中,人类不仅从海洋生物中寻找到了哺乳动物体内含量甚微的有效物质前列腺素,并根据海绵中的活性物质阿糖胞苷合成了抗癌剂、有效杀虫剂padan等;许多具有免疫、抗炎、抗肿瘤、抗病毒以及作用于心血管系统和神经系统的活性物质也先后被分离提纯。

海洋为我们提供了丰富的研究海洋毒素或药物的原料。国外在海洋药物的基础性方面的研究较多,对海洋毒素的研究相当重视,并且对结构特殊、作用强烈的物质进行了人工合成或结构改造。目前正在积极探索其预防心血管及老年病等方面的生物活性,以求开发可供临床应用的新药。我国对海洋毒素研究起步较晚,但在海豚毒素、海葵毒素等的研究中取得了巨大进展。目前对海洋生物毒素的生源学、天然产物化学、毒理学、药理学、微生物学、基因工程等方面的研究及临床上的应用均展示了良好的势头。但是由于海洋化学环境的特殊性和复杂的生态变化导致海洋毒素往往具有一些特异性,如在陆生生物中极为罕见的化学结构,以及特殊的生理活性,因此更为引人注目。海洋毒素的学术意义和实际应用价值将随着其研究的深入而扩展,在化学、医学和生物学等方面必将显示其重要性。

海洋生物毒素在药学中的应用

随着海洋资源及海洋化学研究的不断深入,许多海洋毒素得到分离提纯,为医药界提供了可选择的药源。已从海洋生物中分离鉴定了数以万计的天然化合物,其中不少是结构新颖的具有强烈生理活性的化合物,有的已在临床上应用。以下仅就其在神经系统、心血管系统和止痛等方面的应用作一概述。

海洋生物毒素对神经系统的作用

大多数剧毒的海洋生物毒素具有较强的神经毒性,而且作用于离子通道,因而在神经系统中起着重要的作用。

河豚毒素(TTX)是一种电压敏感的Na+通道外口的特异性阻滞剂,对神经、肌肉、心肌传导纤维等可兴奋细胞膜的Na+通道具有高度专一性,其作用机制不是通过简单的“分子嵌塞”作用,而是通过与膜上专一性受体结合,再通过“关启机制”使通路关闭,从而阻滞神经细胞的兴奋和传导。TTX粗品最初用于治疗麻疯患者的神经痛,20世纪60年代开始使用其结晶品,除对术后疼痛无效外,对其它疼痛均有效,是一种较强的镇痛剂,作用缓慢而持久,且未见成瘾报道。TTX针剂曾代替吗啡、阿托品和南美筒箭毒等治疗神经痛,它又显示了具有很强的局麻作用,可做为局麻药,比常用的麻醉药作用强万倍。

石房蛤毒素(STX)最初从石房蛤得到,后又从几种膝沟藻中获得,1975年确定结构,作用机制与TTX相似,有效强局麻作用,比普鲁卡因强10万倍。

芋螺毒素除含有一些酶、睡眼肽及加压素等活性物质外,还含有丰富的小分子毒肽,每一种小肽均特异地靶向特定的受体,产生多种生物学活性,如麻、颤、惊、昏、多动、死亡等症状。芋螺毒素是从芋螺中得到的一类具有神经毒性的活性肽,芋螺毒素包括二类不同的结构。ω-芋螺毒素可阻断神经末稍的电压依赖性钙通道,影响神经末稍递质释放,为颤抖阻滞剂。ω-芋螺毒素是第一个阻断钙通道的多肽,目前只在食鱼性芋螺(地纹芋螺、魔术家芋螺和线纹芋螺)中发现有ω-芋螺存在。α-芋螺毒素抑制突触后膜的乙酰胆碱受体。μ-芋螺毒素可阻断肌细胞中电压依赖性钠通道,是与胍基神经毒素河豚毒素、石房蛤毒素竞争的多肽;它与蝎子毒素(α-scroption)类似,选择性阻断电压敏感的Na+通道。芋螺毒素是离子通道和受体的很好的生化探针,是生化、生理及药理研究的有用工具。

Distanstoxin是来自一种芋螺Conus distons的多肽毒,小鼠试验表明具有抑制神经递质释放作用,并发现它与Ca2+通道有关,是一种Ca2+拮抗剂。

海参毒素是一种皂甙,几乎能不可逆地阻断神经传导,而毒扁豆碱对此有保护作用。海参毒素对中风引起的痉挛性麻痹有治疗作用,是目前在药理方面研究最多的一种富含皂甙的海洋生物。

青环海蛇能减少和抑制运动终板接头部位乙酰胆碱的释放,且还有阻断接头突触后的作用,从而阻滞神经肌肉接头传递。青环海蛇毒具有明显的镇痛作用,较盐酸吗啡强,但起效慢而持久,过量能使呼吸抑制,最终导致呼吸停止,甚至死亡。

海洋生物素对心血管系统的作用

从海洋生物中特别是腔肠动物中得到的多肽类物质多为神经毒素或心脏毒素。但在这些毒性很大的肽类物质中,也不乏心血管活性物质。近年来,不仅在海洋多肽中发现了强心多肽APA,而且还找到了具有第三类抗心律失常药物特点的多肽物质ATXⅡ。APA的正性肌力作用相当于洋地黄的35倍,而毒性只有洋地黄的1/3;APA对各种动物的心脏都产生正性肌力作用,但对心率、血压均无影响,且其作用不受利血平或α、β-肾上腺能受体阻滞剂的影响。虽然APA的强大的正性肌力作用为临床上寻找新的强心药提供了线索,但APA的抗原性及心肌失效等困难还有待解决。

ATX-Ⅱ是从槽沟海葵(Anemonia sulcata)中分离出来的,1966年,Beress得到了两个部分纯化的多肽。ATX-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的肽链分别含有46、47、27个氨基酸残基,三者在结构上与APA具同源性。ATX-Ⅱ的生理作用也与APA相似,ATX-Ⅱ对心脏表现为正性肌力作用,对神经细胞及心肌细胞动作电位的时程和不应期有延长作用,并能提高心肌细胞动作电位的幅度。ATX-Ⅱ对心脏的毒性作用主要是推迟 Na+的内流失活,增加Na+的转运,从而影响Na+、K+-ATPase泵的结果。ATX-Ⅱ与APA相似的药理作用及机制是与二者相似的氨基酸顺序、碱性及所含二硫键的数目和相似的构象分不开的。曾有人用麻醉狗实验证明,静脉注射ATX-Ⅱ1.0~5.0μg/kg能反转快速电刺激诱发的房颤性心律失常,在自主神经阻断的情况下,增加心房及心室的不应期和动作电位的时程,但对心房、心室和传导速度,心率及房室结的反应性没有影响。ATX-Ⅱ的这些特性及其正性的肌力作用与第三类抗心律失常药的特性非常相似。

西加毒素(CTX)的名字来源于西加鱼类,曾从400多种鱼中分离得到过,但其真正来源是由一种双鞭藻岗比毒甲藻(Cambierdiscus toxicus)而得。CTX是一种脂溶性高醚类物质。低剂量的CTX可引起神经及肠道症状,高剂量的CTX可引起哺乳类的心动过缓,低血压及心律失常。CTX 对离体的豚鼠心房肌有兴奋作用,也能兴奋交感神经纤维使心率加快。心脏收缩力增强。对心脏的作用机制主要可能是作用于Na+通道。增加钠对膜兴奋时的渗透性,它的去极化作用能被海豚毒素和细胞外钙离子浓度增加所阻滞,因而西加毒素和海豚毒素可互相作为解毒剂。

岩沙海葵毒素(PTX)是从岩沙海葵属的不同种海葵中分离得到的,是目前已知的毒性最强的非蛋白类海生毒素,已从多种沙海葵中得到了PTX。对PTX的研究始于1971年美国Oklahoma大学的Attway和Hawaii大学的Mor,他们分别从加勒比海太平洋得到FTX。PTX也是目前最强的冠状动脉收缩剂之一,作用强度比血管紧张素强100倍。动物实验表现为升血压,伴心律失常,可导致心脏停博,心电图S-T段及T-波明显升高。腹腔注射小鼠LD50为50~100ng/kg,静注为0.15ng/kg,无法应用于临床。多数海洋毒素的作用是通过影响细胞膜的离子通道性而完成的。PTX对心脏的作用主要是由于PTX能增加细胞膜对Na+、K+、Ca2+的通透性。从而导致持续除极,心律失常和心肌挛缩。


Muramatsu在豚鼠心主肌细胞上用斑片钳技术研究证明,PTX在细胞膜上形成一个新型的离子通道,这一通道在任何膜电位条件下都能开放,而且对Na+具有高度的选择性。自PTX的结构确定之后,哈佛大学就开始了对PTX进行合成的工作,日本制备了PTX抗体以中和其在体内的抗原性。


国内也得到了PTX纯品并证明了它的心血管药理活性。与上述毒素作用相反,刺尾鱼毒素(MTX)对离休豚鼠心脏则有抑制作用,因为MTX是目前发现的5种影响Ca2+通道的毒素之一,为Ca2+通道激动剂。MTX可直接作用于心肌维,但更优先作用于内皮细胞,因为在对MTX致死的心肌细胞进行组织学观察时,发现只有毛细血管与心肌相连处的内皮细胞才有大量的Ca2+积聚。同时发现由于MTX改变了平滑肌细胞的通透性而Ca2+持续内流,致使平滑肌细胞的磷酸肌醇大量聚积。


海洋生物毒素的应用前景与展望


海洋生物的多样性、变异性为从海洋中寻找新药提供了广阔的前景。如果说开发海洋药物本身已是寻找新药的一个很好的思路,那么,在这个研究开发过程中,海洋活性物质的结构新颖性、作用强效性等特点则为我们寻找新药提供了更多的线索,因此海洋毒素的开发研究还有着广阔的应用前景。海洋生物中的活性物质很多,而且还有相当数量结构已经确定的化合物尚未进行生理及药理方面的研究。到目前为止,研究过的海洋生理活性物质还不到海洋生物总数的1%,对有毒海洋生物的研究所占比例更少。这一方面与海洋是一个宠大而复杂的生物世界,环境中的物质交换比陆地上要频繁,食物链也复杂,这必定造成海洋生物的化学成分,包括毒素的分布多元性有关,另一方面也反映了海洋药物研究确实存在着困难,如含量少、合成难等。有些具有镇痛作用的毒素需脊髓鞘内埋植套管给药,给药途径复杂。然而,随着化学及生物学研究分析手段的不断更新,随着海洋活性物质越来越多地受到化学家和药理学家的重视,我们期待着有更多的海洋活性物质被发现并应用于临床。

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